La diligencia cambia de caballos en Amiens. Reina una intensa actividad; los estudiantes, con Edmond a la cabeza, dedican atenciones y canciones a las jóvenes. Des Grieux se une a ellos. El amor lo ha defraudado, pero se lo toma con humor. Entonces su mirada advierte a Manon, que acaba de llegar en la diligencia. Viaja con su hermano, el sargento Lescaut, que, siguiendo la voluntad de su difunto padre, la lleva a un convento. Durante el viaje han trabado amistad con el rico terrateniente Geronte, que prepara una trampa al hermano para raptar a Manon. Reserva un coche y lo prepara todo. Pero Manon y Des Grieux se han enamorado, y cuando Edmond, que ha oído el plan de Geronte, se lo comunica al caballero, es éste quien consigue que Manon huya.
El acto segundo se desarrolla en París. Manon se ha cansado pronto de Des Grieux, estudiante sin medios pero que la ama sinceramente. Gracias a la intervención interesada de Lescaut, vive en el palacio de Geronte. Pero todavía recuerda con tristeza la primera y única verdadera relación amorosa que ha tenido hasta entonces. (Para este personaje compuso Puccini la que quizá es el aria de soprano más bella de la historia de la ópera: «In quelle trine morbide», en la que suena ya lo que luego sería la proverbial «melodía de Puccini».) Geronte colma a Manon de atenciones. Precisamente en ese momento llegan cantantes y músicos para interpretar un madrigal. Pero los pensamientos de Manon están lejos. Tampoco el minué que organiza Geronte obtiene su beneplácito. ¿Tal vez un paseo nocturno por las calles de París? Geronte se va con sus amigos. La silla de Manon estará preparada en seguida. Pero entonces aparece Des Grieux. Ha ido a hablar con Manon, a decirle lo amargamente que sufrió cuando ella lo abandonó sin despedirse.
El amor se enciende de nuevo, los amantes se abrazan con frenético alborozo. Entonces, inesperadamente, regresa Geronte. Se va cuando comprende lo que ocurre, pero sus palabras malignas e irónicas presagian una desgracia. Des Grieux y Manon tienen que huir en seguida, pero la joven quiere llevarse todo lo que pueda de la riqueza que va a abandonar. Entonces regresa Geronte con soldados. Del abrigo de Manon caen joyas. Se comprueba fácilmente que ha sido «robo». Se llevan detenida a Manon.
Un intermezzo orquestal que conduce al acto tercero y se titula «El viaje a El Havre», describe su encarcelamiento, la desesperación de Des Grieux, su decisión de salvarla o de compartir su destino. Manon ha sido condenada al destierro y la conducen a El Havre. Allí se desarrolla el acto tercero. Les caut y Des Grieux quieren liberarla, pero fracasan.
Llevan a Manon con sus compañeras al barco ya preparado. Una sola esperanza le queda a Des Grieux. El capitán le permite viajar en el barco como marinero. Dichoso, corre a bordo, desde donde Manon, profundamente conmovida, ha sido testigo de su decisión.
El último acto se desarrolla en la infinita soledad de las praderas norteamericanas. Manon y Des Grieux, agotados, siguen su camino. Parecen consumidos y hundidos en la miseria. Manon no puede seguir, la fiebre y el agotamiento la llevan a la muerte. Muere con la última luz del ocaso en brazos de su amado.
